Aktivacija X kromosoma mogla bi ponuditi nadu djevojčicama s Rettovim sindromom

Znanstvenici su razvili gensku terapiju koja može liječiti Rettov sindrom aktiviranjem tihog gena.

Tim istraživača predvođen Sanchitom Bhatnagar s UC Davis Healtha razvio je obećavajuću gensku terapiju koja bi mogla liječiti Rettov sindrom. Cilj terapije je reaktivirati zdrave, ali tihe gene odgovorne za rijedak poremećaj, kao i potencijalno druge X-vezane bolesti poput sindroma fragilnog X hromosoma.

Rezultati studije objavljeni su u časopisu Nature Communications.

Što je Rettov sindrom?

Rettov sindrom je genetski poremećaj koji uglavnom pogađa djevojčice. Uzrokuje ga defektni gen MECP2, koji se nalazi na X kromosomu. Ovaj gen sadrži upute za stvaranje proteina MeCP2.

Djevojke s Rettovim sindromom ili imaju premalo ovog proteina ili on ne funkcionira ispravno. Nedostatak proteina uzrokuje niz simptoma, uključujući gubitak govora, oštećenje pokreta ruku, otežano disanje i napadaje.

Tihi geni

Žene imaju dva X kromosoma (XX). U svakoj stanici jedan od njih je nasumično inaktiviran, proces koji se naziva inaktivacija X kromosoma (XCI). Kod djevojčica s Rettovim sindromom, X kromosom koji je inaktiviran može biti onaj sa zdravom kopijom MECP2.

„Naša studija imala je za cilj reaktivirati tihi X kromosom koji sadrži zdravi gen. Pokazali smo da je reaktivacija moguća i da može preokrenuti simptome bolesti“, objasnio je Bhatnagar, glavni autor rada.

Sanchita Bhatnagar je docentica na Odjelu za medicinsku mikrobiologiju i imunologiju na UC Davisu, direktorica laboratorija Bhatnagar i istraživačica u Centru za rak UC Davisa i Institutu MIND.

Molekule spužve u odnosu na mikroRNA

U novoj studiji, tim je proveo probir cijelog genoma kako bi identificirao male RNA (mikroRNA) uključene u inaktivaciju X-kromosoma i utišavanje gena povezanog s X kromosomom. Otkrili su da miR-106a igra važnu ulogu u utišavanju X-kromosoma i gena MECP2.

Znanstvenici su testirali ideju blokiranja miR-106a kako bi oslabili njegov učinak i "probudili" tihi zdravi gen. Za to su koristili ženski model miša s Rettovim sindromom i vektor genske terapije koji je razvila profesorica Katherine Mayer iz Dječje bolnice Nationwide. Ovaj vektor je isporučio posebnu molekulu DNA koja je djelovala kao "spužva", privlačeći miR-106a. To je smanjilo dostupnost miR-106a na X kromosomu, stvarajući terapijski prozor za aktivaciju gena i proizvodnju MeCP2.

Impresivni rezultati

Rezultati su bili impresivni: tretirani miševi živjeli su dulje, bolje se kretali i pokazali veće kognitivne sposobnosti u usporedbi s netretiranim miševima. Također je došlo do značajnog poboljšanja respiratornih poremećaja kod tretiranih miševa.

„Sama bolesna stanica sadrži lijek za svoje stanje. Naša tehnologija joj jednostavno pomaže da 'zapamti' svoju sposobnost zamjene neispravnog gena funkcionalnim“, objasnio je Bhatnagar. „Čak i mala količina ekspresije gena (aktivacije) donosi terapijski učinak.“

Važno je da je mišji model s Rettovim sindromom dobro podnio liječenje.

„Naš pristup genskoj terapiji utišavanju inaktiviranog X kromosoma pokazao je dramatična poboljšanja u nizu simptoma Rettovog sindroma“, rekao je Bhatnagar. „Djevojke sa sindromom imaju ograničene motoričke i komunikacijske vještine. Imaju apneju za vrijeme spavanja i napadaje. Ako im možemo pomoći da govore kada su gladne ili da hodaju po čašu vode, to bi im moglo promijeniti živote. Što ako bismo mogli spriječiti ili barem smanjiti napadaje i pauze disanja?“

Rettov sindrom ostaje neizlječiv. Međutim, obiteljima pogođenim ovim stanjem, otkriće nudi nadu da bi lijek mogao postati stvarnost u budućnosti. Pristup bi mogao biti učinkovit i za druge bolesti uzrokovane X-vezanim genima.

Prije nego što prijeđu na klinička ispitivanja, znanstvenici će morati provesti dodatne studije sigurnosti kako bi točno utvrdili učinkovitost terapije i njezino doziranje.