Uzroci i patogeneza plućnog emfizema

Godine 1965. Eriksson je opisao nedostatak α1-antitripsina. Istovremeno je postavljena hipoteza o postojanju veze između razvoja emfizema i nedostatka α1-antitripsina. U eksperimentu na životinjama reproduciran je model plućnog emfizema unošenjem ekstrakata proteolitičkih enzima iz biljaka u pluća.

Primarni difuzni plućni emfizem

Genetski nedostatak alfa1-antitripsina

A1-antitripsin je glavni inhibitor serinskih proteaza, koje uključuju tripsin, kimotripsin, neutrofilnu elastazu, tkivni kalikrein, faktor X i plazminogen. Gen za a1-antitripsin nalazi se na dugom kraku kromosoma 14 i naziva se gen PI (inhibitor proteinaze). Gen PI se eksprimira u dvije vrste stanica - makrofagima i hepatocitima.

Najviša koncentracija alfa1-antitripsina nalazi se u krvnom serumu, a oko 10% serumske razine određuje se na površini epitelnih stanica dišnih putova.

Trenutno je poznato 75 alela gena PI. Podijeljeni su u 4 skupine:

• normalno - s fiziološkom razinom koncentracije a1-antitripsina u krvnom serumu;
• manjkav - razina koncentracije inhibitora tripsina smanjuje se na 65% norme;
• "nula" -a1-antitripsin nije detektiran u krvnom serumu;
• U serumu je sadržaj alfa1-antitripsina normalan, ali je njegova aktivnost u odnosu na elastazu smanjena.

PI aleli se također dijele ovisno o elektroforetskoj pokretljivosti glikoproteina a1-antitripsina:

• opcija "A" - smještena bliže anodi;
• "varijanta" - katoda;
• Opcija "M" je najčešća.

Glavni udio genskog fonda (preko 95%) čine tri podtipa normalnog alela „M“ - M1, M2, M3.

Ljudska patologija uzrokovana PI genom javlja se kod deficita i nultih alela. Glavne kliničke manifestacije deficita α1-antitripsina su plućni emfizem i juvenilna ciroza jetre.

U zdrave osobe, neutrofili i alveolarni makrofagi u plućima luče proteolitičke enzime (prvenstveno elastazu) u količinama dovoljnim za razvoj emfizema, ali to sprječava alfa1-antitripsin, koji je prisutan u krvi, bronhijalnom sekretu i drugim tkivnim strukturama.

U slučaju genetski određenog nedostatka alfa1-antitripsina, kao i njegovog nedostatka uzrokovanog pušenjem, agresivnim etiološkim čimbenicima i profesionalnim opasnostima, dolazi do pomaka u sustavu proteolize/alfa1-antitripsina prema proteolizi, što uzrokuje oštećenje alveolarnih stijenki i razvoj plućnog emfizema.

Učinci duhanskog dima

Pušenje uzrokuje neravnotežu u oksidativno/antioksidativnom sustavu s prevlasti oksidansa, što ima štetan učinak na alveolarne stijenke i doprinosi razvoju plućnog emfizema.

Još uvijek nije jasno zašto pušenje uzrokuje emfizem samo u 10-15% pušača. Osim nedostatka alfa1-antitripsina, nepoznati čimbenici (moguće genetski) vjerojatno igraju ulogu u predispoziciji pušača za emfizem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Utjecaj agresivnih čimbenika okoliša

„Emfizem je do određene mjere ekološki uvjetovana bolest“ (AG Chuchalin, 1998.). Agresivni čimbenici onečišćenog vanjskog okoliša (zagađivači) uzrokuju oštećenja ne samo dišnih putova, već i alveolarnih stijenki, doprinoseći razvoju plućnog emfizema. Među zagađivačima, najveću važnost imaju sumporni i dušikov dioksid; njihovi glavni generatori su termoelektrane i promet. Osim toga, crni dim i ozon igraju veliku ulogu u razvoju plućnog emfizema. Povećane koncentracije ozona povezane su s korištenjem freona u svakodnevnom životu (hladnjaci, kućanski aerosoli, parfemi, aerosolni oblici doziranja). Za vrućeg vremena u atmosferi dolazi do fotokemijske reakcije dušikovog dioksida (produkt izgaranja goriva u prometu) s ultraljubičastim zračenjem, nastaje ozon, što uzrokuje razvoj upale gornjih dišnih putova.

Mehanizam razvoja plućnog emfizema pod utjecajem dugotrajne izloženosti atmosferskim zagađivačima je sljedeći:

• izravan štetan učinak na alveolarne membrane;
• aktivacija proteolitičke i oksidativne aktivnosti u bronhopulmonalnom sustavu, što uzrokuje uništavanje elastičnog okvira plućnih alveola;
• povećana proizvodnja medijatora upalne reakcije - leukotriena i štetnih citokina.

Profesionalne opasnosti, prisutnost perzistentne ili ponavljajuće bronhopulmonalne infekcije

Kod starijih osoba, kod kojih se plućni emfizem otkriva posebno često, obično ima učinak istovremeni utjecaj nekoliko etioloških čimbenika tijekom mnogo godina života. U nekim slučajevima određenu ulogu igra mehaničko istezanje pluća (kod glazbenika limene glazbe, puhača stakla).

Patogeneza

Glavni opći mehanizmi razvoja plućnog emfizema su:

• poremećaj normalnog omjera proteaze/alfa1-antitripsina i oksidansa/antioksidansa prema prevlasti proteolitičkih enzima i oksidansa koji oštećuju alveolarnu stijenku;
• poremećaj sinteze i funkcije surfaktanata;
• disfunkcija fibroblasta (prema hipotezi Timesa i sur., 1997.).

Fibroblasti igraju važnu ulogu u procesu reparacije plućnog tkiva. Poznato je da strukturiranje i restrukturiranje plućnog tkiva provodi intersticij i njegove dvije glavne komponente - fibroblasti i izvanstanični matriks. Izvanstanični matriks sintetiziraju fibroblasti, on povezuje bronhe, krvne žile, živce i alveole u jedan funkcionalni blok. Na taj način se strukturira plućno tkivo. Fibroblasti međusobno djeluju sa stanicama imunološkog sustava i izvanstaničnim matriksom sintetizirajući citokine.

Glavne komponente izvanstanične matrice su kolagen i elastin. Prva i treća vrsta kolagena stabiliziraju intersticijsko tkivo, četvrta vrsta kolagena dio je bazalne membrane. Elastin osigurava elastična svojstva plućnog tkiva. Vezu između različitih molekula izvanstanične matrice osiguravaju proteoglikani. Strukturnu vezu između kolagena i elastina osiguravaju proteoglikani dekorin i dermatan sulfat; vezu između četvrte vrste kolagena i laminina u bazalnoj membrani osigurava proteoglikan heparan sulfat.

Proteoglikani utječu na funkcionalnu aktivnost receptora na površini stanice i sudjeluju u procesima reparacije plućnog tkiva.

Rana faza reparacije plućnog tkiva povezana je s proliferacijom fibroblasta. Neutrofili zatim migriraju na oštećeno mjesto plućnog tkiva, gdje aktivno sudjeluju u depolimerizaciji molekula izvanstaničnog matriksa. Ove procese reguliraju različiti citokini koje proizvode alveolarni makrofagi, neutrofili, limfociti, epitelne stanice i fibroblasti. Citokini su uključeni u proces reparacije - faktori rasta trombocita, faktor stimulacije kolonija granulocita/makrofaga. U izvanstaničnom matriksu se stvara depo citokina koji regulira proliferativnu aktivnost fibroblasta.

Dakle, u razvoju plućnog emfizema glavnu ulogu igra poremećaj funkcije fibroblasta i adekvatni procesi reparacije oštećenog plućnog tkiva.

Glavne patofiziološke posljedice emfizema su:

• kolaps malih nehrskavičnih bronha tijekom izdisaja i razvoj opstruktivnih poremećaja plućne ventilacije;
• progresivno smanjenje funkcionalne površine pluća, što dovodi do smanjenja alveolarno-kapilarnih membrana, naglog smanjenja difuzije kisika i razvoja respiratornog zatajenja;
• smanjenje kapilarne mreže pluća, što dovodi do razvoja plućne hipertenzije.

Patomorfologija

Emfizem pluća karakterizira širenje alveola, dišnih putova, opće povećanje prozračnosti plućnog tkiva, degeneracija elastičnih vlakana alveolarnih stijenki i opustošenje kapilara.

Anatomska klasifikacija plućnog emfizema temelji se na stupnju zahvaćenosti acinususa u patološkom procesu. Razlikuju se sljedeće anatomske varijante:

• proksimalni acinarni emfizem;
• panacinarni emfizem;
• distalni emfizem;
• nepravilni emfizem.

Proksimalni acinarni oblik karakterizira činjenica da je respiratorni bronhiol, koji je proksimalni dio acinususa, abnormalno povećan i oštećen. Postoje dva oblika proksimalnog acinarnog emfizema: centrilobularni i emfizem kod rudarske pneumokonioze. Kod centrilobularnog oblika proksimalnog acinarnog emfizema, respiratorni bronhiol se mijenja proksimalno od acinususa. To stvara učinak središnjeg mjesta u plućnom lobulu. Distalno plućno tkivo nije promijenjeno.

Rudarska pneumokonioza karakterizirana je kombinacijom intersticijske plućne fibroze i fokalnih područja emfizema.

Panacinarni (difuzni, generalizirani, alveolarni) emfizem karakterizira zahvaćenost cijelog acinususa u procesu.

Distalni acinarni emfizem karakterizira zahvaćenost pretežno alveolarnih kanala u patološkom procesu.

Nepravilan oblik emfizema karakterizira različito povećanje acinusnih tjemena i njihovo uništavanje, a kombinira se s izraženim ožiljnim procesom u plućnom tkivu. To uzrokuje nepravilan karakter emfizema.

Poseban oblik emfizema je bulozni. Bula je emfizematozno područje pluća promjera većeg od 1 cm.

Primarni emfizem do određene mjere uključuje involucijski (senilni) emfizem pluća. Karakterizira ga širenje alveola i dišnih putova bez smanjenja vaskularnog sustava pluća. Ove promjene smatraju se manifestacijom involucije, starenja.

Kod involucijskog plućnog emfizema nema značajnih poremećaja bronhijalne prohodnosti; hipoksemija i hiperkapnija se ne razvijaju.

Sekundarni plućni emfizem

Sekundarni plućni emfizem može biti fokalni ili difuzni. Razlikuju se sljedeći oblici fokalnog emfizema: periskarni (perifokalni), infantilni (lobarni), paraseptalni (intermedijarni) i unilateralni emfizem pluća ili režnja.

Perikardijalni emfizem pluća - javlja se oko žarišta prethodne upale pluća, tuberkuloze, sarkoidoze. Regionalni bronhitis igra glavnu ulogu u razvoju fokalnog emfizema pluća. Perikardijalni emfizem pluća obično je lokaliziran u području vrha pluća.

Infantilni lobarni emfizem je emfizematska promjena u jednom režnju pluća kod male djece, obično zbog atelektaze u drugim režnjevima. Najčešće su zahvaćeni gornji režanj lijevog plućnog krila i srednji režanj desnog plućnog krila. Infantilni lobarni emfizem manifestira se kao teška dispneja.

McLeodov sindrom (jednostrani emfizem) - obično se razvija nakon jednostranog bronhiolitisa ili bronhitisa preboljenog u djetinjstvu.

Paraseptalni emfizem je žarište emfimatozoidno promijenjenog plućnog tkiva uz zbijeni vezivnotkivni septum ili pleuru. Obično se razvija kao posljedica fokalnog bronhitisa ili bronhiolitisa. Klinički se manifestira stvaranjem bula i spontanim pneumotoraksom.

Mnogo veći značaj ima sekundarni difuzni plućni emfizem. Glavni uzrok njegovog razvoja je kronični bronhitis.

Poznato je da se sužavanje malih bronha i povećanje bronhijalnog otpora događaju i tijekom udisaja i tijekom izdisaja. Osim toga, tijekom izdisaja, pozitivni intratorakalni tlak stvara dodatnu kompresiju već slabo prohodnih bronha i uzrokuje zadržavanje udahnutog zraka u alveolama i povećanje tlaka u njima, što, naravno, dovodi do postupnog razvoja plućnog emfizema. Širenje upalnog procesa iz malih bronha na respiratorne bronhiole i alveole također je od značajne važnosti.

Lokalna opstrukcija malih bronha dovodi do prekomjernog rastezanja malih područja plućnog tkiva i stvaranja tankostijenih šupljina - bula, smještenih subpleuralno. Kod višestrukih bula, plućno tkivo je komprimirano, što dodatno pogoršava sekundarne opstruktivne poremećaje izmjene plinova. Ruptura bule dovodi do spontanog pneumotoraksa.

Kod sekundarnog difuznog emfizema, kapilarna mreža pluća je smanjena i razvija se prekapilarna plućna hipertenzija. Plućna hipertenzija pak potiče fibrozu funkcionalnih malih arterija.