Neuroblastom u djece: uzroci, dijagnoza, liječenje

U dječjoj onkologiji jedna od najčešćih ekstrakranijskih neoplazmi je neuroblastom u djece, koji se odnosi na maligne embrionalne tumore iz neuroblasta neuralnog grebena, odnosno germinalnih (nezrelih) živčanih stanica simpatičkog živčanog sustava. 

Epidemiologija

Prema statistikama Međunarodne grupe za rizik od neuroblastoma (INRG), neuroblastom čini oko 8% svih karcinoma u djece diljem svijeta i zauzima treće mjesto po učestalosti nakon leukemije i tumora mozga.

Prema drugima, neuroblastom čini oko 28% svih karcinoma u dojenčadi. U više od trećine slučajeva neuroblastom se dijagnosticira u djece mlađe od godinu dana; srednja dob pri postavljanju dijagnoze je 19-22 mjeseca. Više od 90% dijagnosticiranih slučajeva javlja se u djece u dobi od dvije do pet godina (s prevlašću dječaka); vrhunac incidencije je u dobi od dvije do tri godine, a slučajevi u djece starije od pet godina manji su od 10%. [1]

Uzroci neuroblastoma

Proučavajući uzroke neuroblastoma, znanstvenici su zaključili da se ovaj tumor u djece javlja zbog sporadičnih genetskih mutacija tijekom embriogeneze ili ranog postnatalnog razvoja. No, što uzrokuje te promjene gena nije poznato, budući da nije identificiran utjecaj teratogenih čimbenika okoliša. 

Takvi se tumori mogu pojaviti bilo gdje, uključujući medijastinum, vrat, trbuh, nadbubrežne žlijezde, bubrege, kralježnicu, zdjelicu.

U rijetkim slučajevima, neuroblastom u dojenčadi može biti posljedica nasljedne mutacije. Konkretno, mutacija gena CD246 membranskog proteina na kromosomu 2, enzima ALK tirozin kinaze, koji osigurava međustaničnu komunikaciju i igra važnu ulogu u funkcioniranju živčanog sustava; u genu proteina PHOX2B (na kromosomu 4), koji je uključen u sazrijevanje živčanih stanica. [2]

Neuroblastom također može biti povezan s  neurofibromatozom tipa  1 u djece,  Beckwith-Wiedemannovim sindromom  i hiperinzulinemičkom hipoglikemijom (nezidioblastoza gušterače). 

Faktori rizika

Do danas je nasljednost prepoznata kao čimbenik rizika za razvoj neuroblastoma u djece – prisutnost ovog tumora u obiteljskoj anamnezi, kao i kongenitalne anomalije povezane s mutacijama gena tijekom fetalnog razvoja. To je osobito istinito u slučajevima razvoja nekoliko neoplazmi u različitim organima.

Istraživači nisu identificirali niti jedan od egzogenih čimbenika koji povećavaju rizik od ovog tumora.

Patogeneza

Mehanizam razvoja neuroblastoma posljedica je poremećene diferencijacije i sazrijevanja stanica neuralnog grebena - bilateralnih staničnih linija koje se formiraju uz rubove neuralne cijevi iz ektodermalnog zametnog sloja ljudskog embrija. Ove stanice migriraju (kreću) i diferenciraju se u mnoge tipove stanica: senzorne i autonomne neurone, neuroendokrine i stanice srži nadbubrežne žlijezde, stanice kraniofacijalne hrskavice i kostiju te pigmentne stanice. [3]

U neuroblastomu, migrirani neuroblasti ne sazrijevaju, već nastavljaju rasti i dijeliti se, tvoreći tumor. A patogeneza njegovog nastanka povezana je sa sljedećim genskim mutacijama:

• s dupliciranjem dijela kromosomske sekvence ili dupliciranjem segmenata gena LMO1 na kromosomu 11, koji kodira protein RBTN1 u stanicama neuralnog grebena embrija;
• s promjenom broja kopija gena NBPF10 na kromosomu 1q21.1, koji kodira protein DUF1220, koji kontrolira proliferaciju ljudskih neuralnih matičnih stanica. Ovi poremećaji dovode ili do dupliciranja ovog kromosoma, ili do njegovog brisanja – odsutnosti dijela DNK;
• s promjenama u tumor supresorskom genu ATRX (na kromosomu Xq21.1);
• uz prisutnost dodatnih kopija (amplifikacija) gena N-Myc transkripcijskog faktora na kromosomu 2, koji kodira jedan od transkripcijskih čimbenika (DNA-vezujući protein), koji regulira aktivnost drugih gena i kontrolira proliferaciju progenitornih stanica u stvaranje proteina za stvaranje tkiva i organa fetusa. Amplifikacija ovog gena pretvara ga u onkogen, što izaziva kršenje staničnog ciklusa, povećanu proliferaciju stanica i stvaranje tumora.

Simptomi neuroblastoma

Prvi znakovi neuroblastoma su nespecifični i mogu se očitovati gubitkom apetita (i gubitkom težine), umorom tijekom hranjenja, groznicom i bolovima u zglobovima.

Klinički simptomi ovise o mjestu primarnog tumora i prisutnosti metastaza (koje se javljaju u 60-73% slučajeva).

Vrlo često je primarni neuroblastom lokaliziran u meduli nadbubrežne žlijezde, koja ima slično podrijetlo s živčanim stanicama. U dobi od godinu dana neuroblastom nadbubrežne žlijezde u djece dijagnosticira se u 35-40% slučajeva. Njegovi simptomi su bol u trbuhu, groznica, gubitak težine, bol u kostima, anemija ili popratni Pepperov sindrom: difuzno oštećenje jetre s teškom hepatomegalijom i sindromom respiratornog distresa.

Retroperitonealni neuroblastom ili retroperitonealni neuroblastom u djece, kako raste, počinje vršiti pritisak na mjehur ili crijeva, što može uzrokovati probleme s mokrenjem ili defekacijom, oticanje nogu (mošnice oteknu kod dječaka).

Medijastinalni neuroblastom u djece (medijastinalni neuroblastom) često pritišće gornju šuplju venu, a to može uzrokovati oticanje lica, vrata, ruku i gornjeg dijela prsa (koža postaje plavkastocrvena, s potkožnim čvorićima). Javlja se kašalj i piskanje, problemi s disanjem (u obliku nedostatka zraka) ili gutanjem (disfagija); dolazi do povećanja limfnih čvorova na vratu, iznad ključne kosti, u pazuhu.

Širenje  tumorskih stanica  u koštanu srž dovodi do anemije, trombocitopenije i leukopenije sa sklonošću krvarenju.

A s metastazama u periorbitalnoj regiji pojavljuju se tamni krugovi ili modrice oko očiju. Takav tumor može uzrokovati i glavobolju i vrtoglavicu, egzoftalmiju (izbočenje očnih jabučica), a zbog kompresije živčanih završetaka, spuštanje kapaka (ptoza) i smanjenje veličine zjenica (mioza).

Neuroblastom abdomena ili abdominalni neuroblastom u djece dovodi do stvaranja opipljivih brtvila u trbuhu, nadutosti, nedostatka apetita, zatvora i povišenog krvnog tlaka. Tumor koji pritišće leđnu moždinu ili korijen živca može dovesti do utrnulosti i slabosti udova, nemogućnosti stajanja, puzanja ili hodanja. Ako su zahvaćene kosti, može se pojaviti bol u kostima.

S tumorom stupnja 3-4 u trbušnoj šupljini s oštećenjem limfnih čvorova, tumorske stanice mogu ući u parenhim bubrega, a zatim se u djece razvija opsežan neuroblastom bubrega, što dovodi do kršenja njegovih funkcija. [4]

Faze

• Neuroblastom 1. Faze je primarni tumor lokaliziran i izoliran u jednom dijelu tijela; limfni čvorovi s obje strane nisu zahvaćeni.
• Neuroblastom 2. Stadij. U stadiju 2A, primarni tumor je ograničen na jedno područje, ali je velik; obostrani limfni čvorovi nisu bili zahvaćeni. U stadiju 2B, limfni čvorovi na strani tijela gdje se tumor nalazi su pozitivni na metastaze.
• Neuroblastom 3. Stadij: primarni tumor prelazi područje leđne moždine ili srednju liniju tijela, nalaze se jednostrane ili bilateralne metastaze u limfnim čvorovima.
• Neuroblastom 4. Faze: tumor se proširio na udaljene limfne čvorove, koštanu srž, kosti, jetru ili druge organe. A stadij 4S odredit će se u djece mlađe od godinu dana s lokaliziranim primarnim tumorom, s diseminacijom na kožu, jetru ili koštanu srž.

Međunarodni sustav određivanja rizika od neuroblastoma (INRGSS) [5]

INRGSS koristi čimbenike rizika definirane slikom (IDRF), koji su čimbenici koji se vide na slikovnim testovima koji mogu značiti da će tumor biti teže ukloniti. 

INRGSS dijeli neuroblastome u 4 stadija:

• L1: Tumor se nije proširio odakle je započeo i nije izrastao u vitalne strukture. Ograničen je na jedan dio tijela, kao što su vrat, prsa ili trbuh.
• L2: Tumor se nije proširio (metastazirao) daleko od mjesta na kojem je započeo (na primjer, možda je narastao s lijeve strane trbuha na lijevu stranu prsnog koša), ali ima barem jedan IDRF.
• M: Tumor je metastazirao u udaljeni dio tijela (osim tumora u stadiju MS).
• MS: Metastatska bolest u djece mlađe od 18 mjeseci u kojoj se rak proširio samo na kožu, jetru i/ili koštanu srž. 

Komplikacije i posljedice

Neuroblastom karakteriziraju takve komplikacije i posljedice kao:

• širenje (metastaza) na limfne čvorove, koštanu srž, jetru, kožu i kosti;
• kompresija leđne moždine (što može uzrokovati bol i dovesti do paralize);
• razvoj paraneoplastičnog sindroma  (zbog djelovanja određenih kemikalija koje izlučuje tumor, kao i GD2 disialogangliozid antigena koji eksprimiraju njegove stanice), koji se očituju brzim nevoljnim pokretima očiju, poremećajem koordinacije, grčevima u mišićima, proljevom;
• recidivi nakon završetka primarne terapije (kao što pokazuje klinička praksa, visokorizični neuroblastomi relapsiraju u 50% slučajeva).

Dijagnostika neuroblastoma

Dijagnoza sumnje na neuroblastom u djeteta zahtijeva fizički pregled, laboratorijske pretrage i snimanje.

Testovi krvi i urina se uzimaju na kateholamine (noradrenalin i dopamin) i homovanske ili vanililmandelične kiseline (nastaju tijekom metabolizma ovih hormona); test krvi na neurospecifičnu enolazu, enzimski imunosorbentni test (ELISA) krvnog seruma i test koštane srži (koji se uzima aspiracijskom punkcijom). Za utvrđivanje mutacija radi se DNK test, a radi citomorfološke studije tumorskog tkiva biopsija.

Nakon uzimanja uzoraka biopsije šalju se u laboratorij gdje ih pod mikroskopom pregleda patolog (liječnik koji je posebno educiran za otkrivanje stanica raka). Posebni laboratorijski testovi također se često rade na uzorcima kako bi se pokazalo je li tumor neuroblastom.

Ako se radi o neuroblastomu, laboratorijski testovi također mogu pomoći u određivanju koliko brzo tumor može rasti ili se širiti, kao i koji tretmani mogu biti najbolji. 

Instrumentalna dijagnostika vizualizira neoplazmu ultrazvukom, RTG, MRI ili CT, PET uz uvođenje 18F-fluorodeoksiglukoze ili MIBG-skeniranjem - scintigrafijom s metajodobenzilgvanidinom. [6], [7]

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza uključuje benigni ganglioneurom, ganglioneuroblastom. Rabdomiosarkom, nefroblastom.

Liječenje neuroblastoma

Kod neuroblastoma liječenje ovisi o rizičnoj skupini bolesnika (stadiju tumorskog procesa), mjestu neoplazme, genomskim karakteristikama tumorskih stanica i dobi djeteta. A može uključivati praćenje, operaciju, kemoterapiju, terapiju zračenjem, imunoterapiju,  transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica .

Neoadjuvantna ili adjuvantna (prije ili postoperativna) kemoterapija neuroblastoma u djece, kao i svaka  kemoterapija za rak , provodi se u tečajevima: lijek se primjenjuje nekoliko dana za redom, nakon čega slijedi stanka za obnavljanje tijela. Ciklusi se obično ponavljaju svaka tri do četiri tjedna.

Koriste se sljedeći lijekovi (i njihova kombinacija): ciklofosfamid, cisplatin ili karboplatin, doksorubicin (adriamicin), vinkristin, etopozid.

Uobičajene nuspojave  kemoterapijskih lijekova  uključuju gubitak kose, gubitak apetita, povećan umor, mučninu i povraćanje, čireve u ustima, proljev ili zatvor. Kemoterapija može negativno utjecati na koštanu srž i izazvati smanjenje broja krvnih stanica. 

U ciljanoj imunoterapiji (usmjerenoj na GD2 tumorski antigen) koriste se lijekovi iz skupine monoklonskih antitijela (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) i Naxitamab. Primjenjuju se intravenozno kontinuiranom infuzijom, u kombinaciji s faktorom stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF citokin) i interleukinom-2.

Nuspojave ovih lijekova očituju se u obliku boli (često vrlo jake), snižavanja krvnog tlaka, lupanje srca, kratkog daha (s mogućim oticanjem dišnih putova), groznice, mučnine, povraćanja i proljeva, promjena u staničnom i mineralnom sastavu. Sastav krvi.

Kako bi se smanjio rizik od ponovnog pojavljivanja raka nakon kemoterapije visokim dozama i transplantacije matičnih stanica, djeca s visokorizičnim neuroblastomom liječe se sistemskim retinodama, 13-cis-retinojskom kiselinom (Izotretinoin). [8]

Kirurško liječenje neuroblastoma - uklanjanje tumora, na primjer, otvorena adrenalektomija ili laparoskopska resekcija neuroblastoma nadbubrežne žlijezde; limfedektomija  (uklanjanje zahvaćenih limfnih čvorova) itd. [9]

Za visokorizični neuroblastom može se dati  terapija zračenjem . [10]

Prevencija

S obzirom na uzroke neuroblastoma u djece, jedini način da ga spriječimo može biti genetsko savjetovanje prilikom planiranja trudnoće. Ali treba imati na umu da je ovaj tumor povezan s nasljednim mutacijama samo u 1-2% slučajeva.

Prognoza

Neuroblastom u djetinjstvu ima sposobnost spontane regresije.

Prognostički biljezi 

• Visokorizični tumori, kao i neuroblastomi u djece svih dobnih skupina i svih stadija (osim stadija 4S) - s povećanom ekspresijom N-MYC gena i amplifikacijom onkogena N-Myc - imaju nepovoljnu prognozu koja utječe na očekivani životni vijek.
• Prisutnost tumorskih stanica kojima nedostaju određeni dijelovi kromosoma 1 ili 11 (poznati kao 1p ili 11q delecije) daje nepovoljniju prognozu. Imati dodatni dio kromosoma 17 (povećanje 17q) također je povezano s lošijom prognozom.
• Stanice neuroblastoma s više DNK imaju bolju prognozu, osobito u djece mlađe od 2 godine.
• Neuroblastomi koji imaju više neurotrofinskih receptora, posebno receptor faktora rasta živaca TrkA, imaju povoljniju prognozu. 

Preživljavanje skupine raka u djetinjstvu (COG) u opasnosti [11]

• Skupina niskog rizika: Djeca u skupini niskog rizika imaju petogodišnju stopu preživljavanja iznad 95%.
• Skupina srednjeg rizika: Djeca u skupini srednjeg rizika imaju 5-godišnju stopu preživljavanja od 90% do 95%.
• Visokorizična skupina: Visokorizična djeca imaju 5-godišnju stopu preživljavanja od oko 50%.

Oko 15% smrti od raka u djece povezano je s neuroblastomom. Uz ovaj visokorizični malignitet, šanse za dugotrajno preživljavanje ne prelaze 40%. Ukupna stopa petogodišnjeg preživljavanja iznosi 67-74%, u dobnoj skupini od jedne do četiri godine - 43%, a za neuroblastom dijagnosticiran tijekom prve godine života - više od 80%.