Studija naglašava potrebu za terapijama specifičnim za tip stanica za HIV

Istraživači sa Sveučilišta Illinois pokazali su važnost ciljanja specifičnih tipova stanica u liječenju HIV-a. Njihova studija, objavljena u časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences, jedna je od prvih koja proučava diferencijalne ili specifične za tip stanice učinke modulacije latencije HIV-a na mijeloidne stanice, vrstu imunoloških stanica koje se proizvode u koštanoj srži.

Jedna od glavnih prepreka u eliminaciji HIV infekcije je upravljanje latencijom, odnosno razdobljem tijekom kojeg zaražena stanica miruje i ne može proizvoditi virus. Latentne HIV stanice skupljaju se u tijelu na mjestima poznatim kao rezervoari. Latentni rezervoari su problematični jer mogu početi proizvoditi virus u bilo kojem trenutku.

Potpuno iskorjenjivanje bolesti zahtijevalo bi uklanjanje svih latentnih stanica iz tijela ili trajnu otpornost na aktivacijske podražaje. Međutim, reaktivaciju mogu izazvati različiti čimbenici, uključujući signale koji usmjeravaju diferencijaciju mijeloidnih stanica.

Regulacija latencije HIV-a u makrofagima izvedenim iz monocita (MDM) može predstavljati rizik za širenje virusa. Diferencijacija monocita u makrofage može pokrenuti reaktivaciju HIV-a, potencijalno potičući širenje virusa u tkivima (gore lijevo). Klinički kandidat, Auranofin, smanjuje virusnu DNA u krvi i potiče latenciju HIV-a u T stanicama i monocitima, ali uzrokuje reaktivaciju HIV-a u MDM-ima (dolje lijevo). U MDM-ima pretpostavljamo da inhibicija TrxR-a Auranofinom dovodi do nakupljanja reaktivnih vrsta kisika (ROS), što inducira aktivaciju NF-κB i aktivaciju HIV LTR promotora (desno). Inhibicija TrxR-a potencijalno smanjuje redukciju supstrata, omogućujući Tat proteinu da ostane preferencijalno oksidiran, gdje se može vezati za TAR i pokrenuti transkripciju HIV-a. Izvor: Zbornik radova Nacionalne akademije znanosti (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Godinama se istraživanje liječenja HIV-a usredotočilo na dva pristupa poznata kao "šokiraj i ubij" i "blokiraj i zaključaj". Prvi djeluje u kombinaciji s antiretrovirusnom terapijom kako bi aktivirao latentno zaražene stanice i ubio ih putem apoptoze ili programirane stanične smrti, dok drugi prisiljava zaražene stanice u duboko latentno stanje iz kojeg se ne mogu same reaktivirati.

Istraživanja ovih tehnika tradicionalno su se usredotočila na vrstu bijelih krvnih stanica zvanih T-stanice, koje su primarna meta HIV infekcije. Međutim, latentni spremnici sastoje se od više od samih T-stanica; zapravo, sadrže desetke različitih tipova stanica, svaki sa svojim jedinstvenim obrascima ekspresije gena HIV-a.

„Postoji ogromna raznolikost stanica, čak i unutar jedne loze“, rekao je Collin Kieffer, docent mikrobiologije i autor rada. „Varijabilnost odgovora u tim rezervoarima povećava se sa svakom novom vrstom stanice.“

Alexandra Blanco, studentica poslijediplomskog studija u Kiefferovom laboratoriju, željela je proučavati tipove stanica koji su bili propušteni u tradicionalnim istraživanjima HIV-a. Fokusirajući se na mijeloidne stanice, stvorila je biblioteku klonova koja sadrži 70 populacija latentno zaraženih monocita. Blanco je zatim analizirala klonske populacije i njihove odgovore na aktivaciju. Odgovori su se uvelike razlikovali, ističući veliku raznolikost unutar jednog tipa stanice.

Ovo opažanje postavilo je novo pitanje: imaju li različite vrste stanica doista različite odgovore na liječenje latencije HIV-a? Doista, njihovi su nalazi pokazali da neke terapije latencije HIV-a mogu potaknuti latenciju u T stanicama i monocitima, dok mogu preokrenuti latenciju u makrofagima.

„Nisu sve stanice u tijelu iste“, rekao je Kieffer. „Stoga je logično da neće sve zaražene stanice reagirati na virus na isti način.“

Njihov rad naglašava potrebu da budući tretmani HIV-a uzmu u obzir sve vrste stanica i kako bi svaka stanica mogla reagirati na potencijalne terapije.

Njihovi nalazi nadovezuju se na istraživanje Roya Dara, bivšeg profesora bioinženjeringa iz Illinoisa čiji je laboratorij proučavao heterogenost u ekspresiji gena HIV-a.

„On je to započeo, a mi smo to preuzeli i izgradili do danas“, rekao je Kieffer. „Dakle, suradnja je doista pokrenula ove rezultate. Pretvorila se u novi smjer za naš laboratorij i jako smo uzbuđeni zbog toga.“

Dodatni i neočekivani nalaz iz Blancove analize otkrio je promjene u veličini i obliku stanica kao odgovor na infekciju, što sugerira da HIV može promijeniti staničnu morfologiju. Blancov sljedeći cilj je identificirati biološke mehanizme koji leže u osnovi tih fenotipskih promjena.

Kieffer i članovi njegovog laboratorija također se raduju reprodukciji svojih rezultata, koji su uglavnom provedeni na staničnoj liniji, u primarnim stanicama. Reprodukcija rezultata u modelu sličnijem čovjeku poboljšala bi kliničku relevantnost studije, objasnio je Kieffer.

„Željeli bismo napraviti veće probire na T-stanicama, monocitima i makrofagima kako bismo identificirali potencijalne lijekove koji bi mogli djelovati na sve te tipove stanica“, rekao je Blanco. „Možda bismo pronašli još više molekula koje se ne ponašaju na način specifičan za tip stanice.“